永乐三年六月十五日（1405年7月11日），郑和受命第一次下西洋。途经麻喏八歇国（即满者伯夷，建立于爪哇岛东部的封建王朝）时，该国东西二王交战，西王误杀郑和船队登岸之人。事后西王派使者谢罪，郑和鉴于西王请罪受罚，对该事件予以克制。至三佛齐旧港（即巨港，又称巴邻旁），郑和招谕当地海盗陈祖义，陈祖义诈降，图谋袭击郑和船队。郑和将其击败，杀敌五千余人，烧毁敌船十艘，俘获敌船七艘，生擒陈祖义等三人。其后，郑和命广东华侨施进卿为旧港之主。永乐五年九月十三日，郑和船队携诸国使者，押陈祖义等俘虏还朝。朱棣下令斩杀了陈祖义等三人，又宽恕了谢罪的西王；并对郑和此行大加赞赏，赏赐了旧港之战的有功将士。其间，因郑和称航海期间天妃（即妈祖，传说掌管海上航运的女神），遂同时派出太常寺少卿朱焯传旨湄洲致祭，并将其加封为‘护国庇民妙灵昭应弘仁普济天妃’
同年郑和再次奉命出发远航，以护送外国使节回国。并访问了占城（今越南中南部）、暹罗（今泰国）、爪哇与苏门答剌北部；然后再次驶向印度洋，去往了柯枝（即古盘盘国，位于今印度西南部柯钦一带）与古里（位于南亚次大陆西南部的一个古国，又称古里佛）。明朝使节们正式册封古里王，并与当地刻石立碑以纪念这一盛事。
此次回国途中，还有一部分船队访问了暹罗与爪哇。到锡兰时，郑和船队向有关佛寺布施了金、银、丝绢、香油等。永乐七年二月初一（1409年2月15日），郑和、王景弘立《布施锡兰山佛寺碑》，记述了所施之物。此碑现存于科伦坡博物馆。永乐七年夏，郑和船队还朝。
永乐七年九月（1409年10月），朱棣命正使太监郑和、副使王景弘率领官兵二万七千余人，驾驶海舶四十八艘，从太仓刘家港启航，敕使占城、宾童龙（时为中南半岛上的一个王国，又作奔陀浪）、真腊、暹罗、假里马丁、交阑山、爪哇、重伽罗、吉里闷地、古里、满剌加、彭亨、东西竺、龙牙迦邈、淡洋、苏门答剌、花面、龙涎屿、阿鲁、锡兰、小葛兰、柯枝、傍葛剌、卜剌哇、竹步、木古都束、苏禄等国。费信、马欢等人会同前往。
满剌加当时是暹罗属地，正使郑和奉命招敕，赐予当地酋长双台银印、冠带袍服；并树碑建立满剌加国，使暹罗自此再不敢侵扰。?满剌加国王感念明朝恩德，后曾与永乐十三年（1415年）亲赴明帝国朝觐。满剌加九洲盛产沉香、黄熟香，其间郑和等差官兵入山采香；得直径八九尺，长八九丈标本6株。
随后访问锡兰山国时，锡兰山国王亚烈苦奈尔‘负固不恭，谋害舟师’被郑和觉察，离开锡兰山前往他国。回城时再次访问锡兰山国，亚烈苦奈尔诱骗郑和到国中。发兵五万围攻郑和船队，又伐木阻断郑和归路。郑和趁敌军倾巢而出，国中空虚；带随从二千官兵，趁夜突袭亚烈苦奈尔王城，破城而入，将亚烈苦奈尔及其眷属一并生擒。永乐九年（1411年）六月，郑和船队还朝。朱棣赦免了亚烈苦奈尔，下诏另择明君。此举进一步提高了明帝国在东南亚的威信，事后朱棣特意与太仓设下酒宴，对随行将士宴请犒劳。
次年十一月，朱棣再命正使太监郑和、副使王景弘等奉命统兵二万七千人，驾海舶四十；出使满剌加、爪哇、占城、苏门答剌、柯枝、古里、南渤里、彭亨、吉兰丹、加异勒、忽鲁谟斯、比刺、溜山、孙刺等国。船队于永乐十一年（1413年）出发，使团中包括官员868人，兵人、指挥93人、都指挥2人、书手140人、百户430人、户部郎中1人、阴阳官1人、教谕1人、舍人2名、医官医士180人、正使太监7人、监丞5名、少监10人；其中52名内官内史包括翻译官马欢、陕西西安羊市大街清真寺掌教哈三、指挥唐敬、王衡、林子宣、胡俊、哈同等人。
郑和先到占城，奉帝命赐占城王冠带。到苏门答剌时，苏干剌刚刚弑君篡位，明朝方面认为他是‘伪王’而对方则恼怒明廷不赏赐自己，遂率大军截杀郑和船队。郑和率明军以及当地部队奋战获胜，并一直追击到南渤里国，将苏干剌生擒。其间，船队还曾在三宝垄休整，郑和、费信也经常前去当地华人回教堂祈祷。并命哈芝黄达京掌管占婆华人回教徒。
此后，船队首次绕过阿拉伯半岛，航行东非麻林迪（肯尼亚）。永乐十三年七月初八（1415年8月12日），郑和船队回国。九月，郑和等人献俘与北京。朝廷诛杀苏干剌，赏赐立功将士。同年十一月，麻林国等国使者向明朝进献‘麒麟’等兽。此前，傍葛剌（孟加拉苏丹国）特使也与永乐十二年（1414年）进献‘麒麟’次年，朱棣御制碑文，树立‘天妃宫碑’以表示其庇佑下西洋船队的感谢。
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